Hepasig 400

Thông tin cơ bản thuốc Hepasig 400

Số đăng ký

VD-20788-14

Nhà sản xuất

Công ty cổ phần Dược phẩm OPV

Dạng bào chế

Viên nén

Quy cách đóng gói

Hộp 2 vỉ x 5 viên; hộp 6 vỉ x 5 viên

Điều kiện bảo quản

Giữ thuốc trong hộp kín, ngoài tầm với của trẻ em. Bảo quản ở nhiệt độ phòng, nơi khô ráo, tránh ánh sáng trực tiếp. Lưu trữ dung dịch uống ribavirin trong tủ lạnh hoặc ở nhiệt độ phòng.

Chỉ định/Chống chỉ định

Chỉ định

Nhiễm RSV (virus hợp bào hô hấp) đường hô hấp dưới (bao gồm viêm phế quản và viêm phổi) ở trẻ nhỏ có nhiều nguy cơ (trẻ đẻ non, dị dạng bẩm sinh ở tim, phổi, suy dinh dưỡng, suy giảm miễn dịch…) và phải nằm bệnh viện.
Cúm A hoặc cúm B, khi điều trị bắt đầu sớm (trong vòng 24 giờ đầu).
Một số sốt xuất huyết do virus bao gồm sốt Lassa, nhiễm Hantavirus (sốt xuất huyết kèm theo hội chứng thận, hội chứng phổi do Hantavirus) sốt xuất huyết vùng Crimee-Congo.
Phải phối hợp với interferon alpha – 2b hoặc peginterferon alpha – 2b để điều trị viêm gan C mạn tính ở người có bệnh gan còn bù (chưa suy) chưa điều trị inferteron hoặc tái lại sau điều trị interferon alpha – 2b. Ribavirin điều trị đơn độc không có tác dụng.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với ribavirin hoặc với một trong các thành phần của thuốc.
Phụ nữ mang thai.
Phụ nữ đang cho con bú.
Thiếu máu cơ tim, bệnh tim nặng, bệnh tim chưa được kiểm soát hoặc chưa ổn định trong 6 tháng trở lại.
Tình trạng lâm sàng nặng, gồm cả người bệnh bị suy thận mạn hoặc có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút hoặc người bệnh đang phải lọc máu.
Suy gan nặng, xơ gan mất bù.
Thiếu máu, bệnh về hemoglobin (bệnh hồng cầu liềm, bệnh thiếu máu Địa Trung Hải).
Có tiền sử tâm thần hoặc rối loạn tâm thần nặng, nhất là trầm cảm nặng, có ý tưởng tự sát hoặc toan tính tự sát.
Viêm gan tự miễn hoặc có tiền sử mắc bệnh tự miễn.
Không dùng thuốc dạng khí dung cho người cao tuổi.

Liều dùng và cách dùng

Dùng theo đường hít

Phải dùng máy khí dung kiểu SPAG-2 do nhà sản xuất cung cấp. Dung dịch ribavirin hít có thể cho bằng máy khí dung qua lều oxygen, hoặc qua mặt nạ. Cần đọc kỹ tài liệu hướng dẫn sử dụng máy SPAG-2 trước khi dùng. Khi dùng nồng độ khuyến cáo (20mg/ml) chứa trong bình SPAG-2, nồng độ trung bình dung dịch trong thời gian khoảng 190 microgam/lít không khí.

Khi hô hấp hỗ trợ, có thể dùng máy thở áp lực hoặc thể tích kết hợp với máy dung SPAG-2. Liều lượng tương tự như khi không dùng máy thở. Nhưng phải chú ý không để thuốc kết tủa trong máy thở và ống đặt nội khí quản.

Cách 1 – 2 giờ/lần phải hút ống đặt nội khí quản và giám sát thường xuyên (cách 2 – 4 giờ/lần) áp lực phổi, màng lọc vi khuẩn phải thay luôn (cách 4 giờ/lần), dùng cột nước đo áp lực…

Pha dung dịch để tiêm hoặc hít: cho thêm ít nhất 75ml nước vô khuẩn để tiêm hoặc hít (không có thêm thuốc khác) vào lọ chứa 6g ribavirin, rồi chuyển vào bình chứa 500ml của máy SPAG-2. Cho thêm nước vô khuẩn để tiêm hoặc hít (không có thêm thuốc khác) vào bình để có thể tích cuối cùng là 300ml và nồng độ 20mg/ml. Phun với tốc độ 12,5 lít/phút qua 1 mũ chụp, mặt nạ, lều oxygen hoặc qua 1 ống nối vào máy thở, như vậy cung cấp khoảng 1,8 mg/kg/giờ cho trẻ nhỏ tới 6 tuổi.

Dùng theo đường uống

Viên nang được uống ngày 2 lần, đúng giờ và không quan tâm đến bữa ăn.

Dùng theo đường tiêm

Không có thuốc tiêm sẵn. Phải pha từ bột dùng để hít. Cho 1 lượng nước vô khuẩn để tiêm (không có chất bảo quản hoặc thuốc khác) đủ để hòa tan 6g bột trong lọ. Thêm dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch dextrose 5% để truyền tĩnh mạch trong vòng 15 – 20 phút.

Liều lượng
Ở trẻ nhỏ

Liều RSV đường hô hấp dưới nặng:

Liều hít thông thường: phun sương chứa 190microgam/lít ribavirin cung cấp qua mũ chụp, lều, mặt nạ hoặc máy thở.

Thời gian điều trị: theo nhà sản xuất ít nhất 3 ngày, nhưng không quá 7 ngày.

Viêm gan C mãn tính: Phối hợp ribavirin uống với interferon (3 – 5 triệu đơn vị quốc tế/lần, tuần tiêm 3 lần) hoặc peginterferon liều 1,5 microgam/kg/lần (tuần tiêm 1 lần).

Liều người lớn trên 18 tuổi

< 65 kg: 800mg/ngày, chia làm 2 lần (sáng, chiều).

65 – 85kg: 1000kg/ngày, chia làm 2 lần (400mg buổi sáng, 600mg buổi chiều).

Thời gian điều trị:

Người bệnh tái phát sau khi đã được điều trị interferon alpha – 2b: 24 tuần (6 tháng). Hiệu quả và độ an toàn của phối hợp này chưa được xác định khi điều trị kéo dài trên 6 tháng.

Người bệnh chưa điều trị interferon alpha – 2b: 24 – 48 tuần (6 – 12 tháng). Đến tuần 24, kiểm tra xem điều trị có đáp ứng không bằng cách đo nồng độ ARN HCV huyết thanh. Nếu không có đáp ứng, ngừng thuốc vì điều trị thêm có nhiều khả năng không đạt kết quả.

Cúm (virus cúm A hoặc B)

Thuốc hít. Phải điều trị sớm trong vòng 24 giờ đầu có triệu chứng cúm.

Phun sương chứa 190 microgam/lít, tốc độ 12,5 lít/phút: bắt đầu 1 giờ sau khi nhập viện, kéo dài đến tới 16 – 18 giờ. Tiếp tục trong 12 giờ mỗi ngày (3 lần, mỗi lần 4 giờ) vào ngày thứ 2 và thứ 3, và trong 4 giờ ngày thứ 4 (cuối cùng).

Sốt Lassa:

Điều trị: tiêm tĩnh mạch, liều nạp 30mg/kg, tiếp theo liều tiêm tĩnh mạch 16mg/kg cách 6 giờ/ lần trong 4 ngày và sau đó cách 8 giờ/lần trong 6 ngày. Tất cả là 10 ngày.

Dự phòng: người lớn có nguy cơ cao phơi nhiễm: liều uống: 500 – 600mg cách 6 giờ/lần trong 7 – 10 ngày.

Trẻ em: 6 – 9 tuổi: uống 400mg cách 6 giờ/lần trong 7 – 10 ngày, 10 tuổi trở lên uống liều giống người lớn, ít hơn 6 tuổi liều chưa xác định.

Thận trọng

Thận trọng khi dùng thuốc cho người dưới 18 tuổi, nhất là khi phối hợp với interferon alpha – 2b vì chưa rõ tác dụng và an toàn của thuốc ở lứa tuổi này.
Phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ: Phải chắc chắn đang không mang thai hoặc không có ý định mang thai trong thời gian điều trị và nhiều tháng sau thời gian điều trị, vì thuốc này có tiềm năng gây quái thai.
Không nên dùng thuốc cho người vẫn tiếp tục dùng ma túy theo đường tiêm (nguy cơ tái nhiễm cao) và người nghiện rượu nặng (nguy cơ làm tổn thương ở gan).
Phải dùng thận trọng ribavirin uống ở người có bệnh sử rối loạn tâm thần, đặc biệt khi bị trầm cảm nặng.
Khi phối hợp với interferon-2b, phải chú ý phát hiện trầm cảm.
Trước khi dùng thuốc uống, phải theo dõi thiếu máu có thể xuất hiện, phải xét nghiệm máu (đếm tế bào, công thức bạch cầu, tiểu cầu, thời gian máu đông), làm lại vào tuần điều trị thứ 2 và thứ 4, sau đó được làm định kỳ tùy theo tình trạng lâm sàng.
Dùng thuốc dưới dạng khí dung phải chú ý không để thuốc khuếch tán ra không khí xung quanh, phải theo dõi xem thuốc có bị kết tủa trong máy thở không. Thuốc hít không thể thay thế được liệu pháp hỗ trợ hô hấp và bù dịch cho trẻ nhỏ bị suy hô hấp nặng.

Tương tác với các thuốc khác

Ribavirin ức chế sự phosphoryl hóa của zidovudin và của stavudin, sự ức chế tác dụng lẫn nhau in vitro này cũng có thể làm cho số lượng HIV trong máu tăng. Cần theo dõi nồng độ ARN của HIV trong máu người bệnh.

Ribavirin có thể làm tăng các dẫn xuất phosphoryl hóa của các nucleosid thuộc typ purin (didanosin, abacavir) nên có thể làm tăng nguy cơ bị nhiễm acid lactic do các thuốc này gây ra. Tác dụng này kéo dài do thời gian nửa đời của ribavirin dài.

Ribavirin kết hợp với amphotericin: làm tăng ADR, tăng độc tính lên máu.

Ribavirin kết hợp didanosin: làm tăng nồng độ didanosin trong tế bào, tăng độc tính lên ty thể. Không nên kết hợp 2 loại thuốc này. Ribavirin kết hợp với flucytosin, gancoclovir, hydroxyure, pentamidin, pyrimethanin, hoặc sulfadiazin, trimetrexat làm tăng các ADR, tăng độc tính lên máu.

Ribavirin kết hợp với primaquin: làm tăng ADR.

Ribavirin kết hợp với stavudin: làm tăng ADR, tăng độc tính lên ty thể. Không dùng kết hợp hai thuốc này.

Ribavirin kết hợp với zidovusin: ribavirin ức chế phosphoryl hóa của zidovudin để thành dạng có hoạt tính, làm tăng ADR. Không kết hợp hai thuốc này.

Uống ribavirin cùng với một thuốc kháng acid có chứa magnesi, nhôm và simethicon làm giảm diện tích dưới đường cong của ribavirin.

Tác dụng phụ

Ho, đau dạ dày, nôn, tiêu chảy, táo bón, ợ nóng, ăn mất ngon, giảm cân, thay đổi vị giác, khô miệng, khó tập trung, khó ngủ hoặc khó duy trì giấc ngủ, mất trí nhớ, phát ban, khô, bị kích thích hoặc ngứa da, ra mồ hôi, đau hay bất thường về thời gian kinh nguyệt, đau cơ hoặc xương, rụng tóc, nổi mề đay. Sưng mặt, cổ họng, lưỡi, môi, mắt, tay, chân, mắt cá chân hoặc cẳng chân, khàn tiếng, khó nuốt hoặc khó thở, đau trong dạ dày và thắt lưng, tiêu chảy ra máu, có máu đỏ tươi hoặc đen trong phân, đầy hơi, nhầm lẫn, nước tiểu có màu sẫm, vàng da hoặc mắt, chảy máu bất thường hoặc bầm tím, thay đổi thị lực, sốt, ớn lạnh và các dấu hiệu nhiễm trùng khác, trầm cảm, có ý nghĩ tự tử, thay đổi tâm trạng, quá lo lắng, cáu gắt, sử dụng ma túy hoặc rượu trở lại, không chịu được lạnh. Ribavirin có thể làm chậm sự tăng trưởng và tăng cân ở trẻ em. Ribavirin có thể gây ra các tác dụng phụ khác. Gọi cho bác sĩ nếu bạn có bất kỳ vấn đề bất thường nào khi dùng thuốc.

Dược động học/Dược lực

Dược động học

Hấp thu
Hít thuốc qua mũi hoặc miệng, thuốc hấp thu vào cơ thể. Sinh khả dụng phụ thuộc vào cách dùng thuốc khi phun sương (như dùng mặt nạ, lều oxygen…). Nồng độ đỉnh của thuốc thường đạt được trong huyết tương vào cuối giai đoạn hít, nồng độ thuốc sẽ tăng lên khi tăng thời gian hít. Nồng độ ribavirin đạt được trong chất tiết ở đường hô hấp cao hơn nồng độ trong huyết tương cần thiết để ức chế RVS nhạy cảm vitro. Tuy vậy, RSV đã tìm thấy trong tế bào bị nhiễm đường hô hấp và không biết là nồng độ ribavirin trong huyết tương hay ở đường hô hấp phản ánh tốt hơn nồng độ thuốc trong tế bào.

Uống: thuốc được hấp thu ngay, nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 1 – 2 giờ sau khi uống. Thuốc qua chuyển hóa bước đầu. Sinh khả dụng tuyệt đối 64%. Sau khi uống 600mg x 2 lần/ngày, nồng độ thuốc trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 2,2mg/ml. Nếu uống cùng với thức ăn, nhất là khi có nhiều dầu mỡ, nồng độ đỉnh tăng khoảng 70%.

Phân bố
Dạng thuốc hít, nồng độ thuốc cao nhất ở đường hô hấp và hồng cầu.

Uống 1 liều duy nhất 3mg/kg/liều, nồng độ đỉnh trong hồng cầu đạt được trong vòng 4 ngày cao hơn khoảng 100 lần nồng độ thuốc trong huyết tương cùng thời gian (4 ngày) sau đó giảm dần với nửa đời vào khoảng 40 ngày.

Ribavirin phân bố chậm vào dịch não tủy. Khi uống kéo dài (4 – 7 tuần) ở người bị AIDS hoặc ARC, nồng độ thuốc ở dịch não tủy xấp xỉ 70% nồng độ thuốc ở huyết tương đồng thời.Chưa biết ribavirin có qua nhau thai hoặc vào sữa mẹ hay không. Thuốc gắn vào protein huyết tương rất ít.

Chuyển hóa
Có thể ở gan, ribavirin được phosphoryl hóa trong tế bào thành mono – di, và tri – phosphat, chất chuyển hóa sau có hoạt tính, thuốc cũng được chuyển hóa thành 1,2,4-triazoa carbozamid, một đường chuyển hóa phụ liên quan đến thủy phân amid thành acid tricarboxylic, khử ribose và phá vỡ vòng triazol.

Nửa đời phân bố của thuốc khi tiêm tĩnh mạch khoảng 0,2 giờ.

Nửa đời thải trừ khi hít 9,5 giờ, khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống (1 liều) và 0,5 – 2 giờ, trong hồng cầu là 40 ngày.

Nửa đời tận cùng (teriminal half-life) của thuốc khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống (liều đơn) là 27 – 36 giờ, ở trạng thái ổn định là khoảng 151 giờ.

Thải trừ
Thuốc hít: Thuốc được thải trừ qua thận khoảng 30 – 55% dưới dạng chuyển hóa 1,2,4-triazol carboxamid trong nước tiểu trong vòng 72 – 80 giờ. Khoảng 15% đào thải qua phân trong vòng 72 giờ.

Tiêm tĩnh mạch: khoảng 19% thuốc đào thải dưới dạng không đổi trong 24 giờ, khoảng 24% đào thải dưới dạng không đổi trong 48 giờ.

Uống: khoảng 7% thuốc đào thải dưới dạng không đổi trong 24 giờ, khoảng 10% đào thải dưới dạng không đổi 48 giờ.

Thẩm tách: ribavirin bị loại bỏ rất ít qua lọc máu.

Dược lực

Ribavirin là một nucleosid tổng hợp có cấu trúc giống guanosin. Cơ chế tác dụng của ribavirin còn chưa biết đầy đủ. Thuốc có tác dụng kìm virus bằng cách cản trở tổng hợp ARN và ADN, cuối cùng là ức chế tổng hợp protein và sao chép virus. Tác dụng kháng virus của thuốc chủ yếu ở trong tế bào nhiễm virus nhạy cảm. Ribavirin được vận chuyển nhanh vào trong tế bào và nhanh chóng bị enzym tế bào chuyển đổi thành ribavirin khử ribose (deribosylated ribaviri) và phosphoryl hóa thành ribavirin – 5’ – monophosphat, -diphosphat và –triphosphat. Phosphoryl hóa chủ yếu xảy ra ở trong tế bào nhiễm virus, nhưng cũng có thể ở tế bào không nhiễm. Ribavirin triphosphat (RTP) là chất ức chế cạnh tranh mạnh của inosin monophosphat (IMP) dehydrogenase, ARN polymerase của virus influeza và ARNm guanylyl transferase và methyltransferase (các enzym sau cần thiết cho sự gắn thêm guanosin triphosphat vào 5’ cuối chóp của ARNm của virus). Tất cả các tác dụng khác nhau đó đã làm giảm nhiều dự trữ guanosin triphosphat nội bào và làm ức chế tổng hợp protein và ARN của virus. Cuối cùng, sao chép virus và lan truyền virus tới các tế bào khác bị ngăn chặn hoặc ức chế mạnh.

Ngoài ra, ribavirin không kích thích sản xuất interferon, tác dụng không đáng kể đến đáp ứng miễn dịch và kháng u (ở vật chủ).

Phổ tác dụng

VirusARN: tác dụng in vitro: virus hợp bào hô hấp (RSV), nhiều chủng influenza A và B, virus sởi, quai bị, enterovirus 72 (trước đây là virus gan A) sốt vàng, sốt Lassa, rotavirus. Nhưng in vivo, một số virus bao gồm arbovirus, rhinovirus và rotavirus lại không bị ức chế.
Virus ADN: tác dụng in vitro: Herpes simplex virus typ 1 và 2, cytomeglovirus ở người, vaccinia virus,adenovirus ở người. Nhưng in vivo, cytomegalovirus có thể không nhạy cảm.
Virus kháng thuốc: Poliovirus, ebolavirus,marburgvirus, coxsackie.Kháng thuốc: chưa đánh giá được đầy đủ tình trạng phát triển kháng thuốc in vitro và in vivo. Khác với một số thuốc kháng virus như acyclovir, amantadin… chưa thấy kháng ribavirin khi phải dùng thuốc nhiều lần để điều trị các virus nhạy cảm nhất, có thể do ribavirin có nhiều cơ chế tác dụng kháng virus. Cũng chưa thấy có kháng chéo với các thuốc kháng virus khác.