Folinat calci

Thông tin cơ bản thuốc Folinat calci

Dạng bào chế

Thuốc tiêm; Nang; Viên nén

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc tiêm: Lọ 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 350 mg acid folinic.
• Nang hoặc viên nén: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg acid folinic.

Điều kiện bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ phòng 20 - 25^oC. Dung dịch trong nước vô khuẩn để tiêm cần phải dùng ngay sau khi pha.Bảo quản ở nhiệt độ phòng 20 - 25^oC. Dung dịch trong nước vô khuẩn để tiêm cần phải dùng ngay sau khi pha.

Chỉ định/Chống chỉ định

Chỉ định

• Phòng và điều trị ngộ độc do các chất đối kháng acid folic (thí dụ khi dùng liều cao methotrexat).
• Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu acid folic.
• Phối hợp với liệu pháp fluorouracil điều trị ung thư đại trực tràng muộn.

Chống chỉ định

Dị ứng với acid folinic.

Thiếu máu ác tính và thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ khác do thiếu vitamin B₁₂.

Liều dùng và cách dùng

Liều folinat calci biểu thị theo acid folinic.

Dự phòng và điều trị độc tính với hệ huyết học liên quan đến các chất đối kháng acid folic: Ðể giải độc, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch folinat calci với liều tương đương với lượng các chất đối kháng đã dùng, càng sớm càng tốt ngay sau khi phát hiện vô ý quá liều (trong vòng giờ đầu tiên). Tiêm bắp acid folinic mỗi lần 6 - 12 mg, cách 6 giờ một lần, tiêm 4 lần, để xử trí tác dụng phụ xảy ra khi dùng liều trung bình methotrexat.

Ðể phối hợp với liều cao methotrexat trong hóa trị liệu chống ung thư, liệu pháp giải cứu bằng acid folinic được dùng sau lúc bắt đầu dùng methotrexat một khoảng thời gian (6 - 24 giờ) để cho methotrexat phát huy tác dụng trị ung thư (tác dụng này bị trung hòa nếu dùng acid folinic đồng thời). Liều giải cứu acid folinic là 10 mg/m2 tiêm, tiếp theo là uống 10 mg/m2, cứ 6 giờ một lần, cho đến khi nồng độ methotrexat huyết thanh giảm xuống dưới 10 - 8 M. Nếu sau 24 giờ dùng methotrexat, creatinin huyết thanh của người bệnh tăng lên hơn 50% nồng độ creatinin trước khi dùng methotrexat hoặc nồng độ methotrexat cao hơn 5.10 - 6 M, thì cần tăng ngay lập tức liều acid folinic lên tới 100 mg/m2, cách 3 giờ một lần, cho đến khi nồng độ methotrexat xuống dưới 10 - 8 M.

Trong một nghiên cứu dùng methotrexat điều trị bệnh vảy nến, đã khắc phục độc tính của methotrexat bằng cách tiêm bắp 4 - 8 mg acid folinic, hai giờ sau khi tiêm bắp methotrexat.

Liều acid folinic thường dùng để dự phòng độc tính nguy hiểm và đe dọa tính mạng cho người bệnh suy giảm miễn dịch, dùng trimetrexat glucuronat để điều trị viêm phổi do Pneumocystis carinii, là 20 mg/m2, cứ 6 giờ một lần. Tiếp tục dùng acid folinic trong ít nhất 72 giờ sau liều trimetrexat cuối cùng. Ðiều chỉnh liều dùng trimetrexat và acid folinic theo độ dung nạp của hệ huyết học.

Liều dùng acid folinic để ngăn độc tính với máu do pyrimethamin thay đổi dựa trên liều của chất đối kháng acid folic và tình trạng lâm sàng người bệnh. Liều acid folinic (uống hoặc tiêm tĩnh mạch) là 5 - 15 mg/ngày cho người bệnh dùng pyrimethamin.

Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ:

Dùng acid folinic 1 mg/ngày, tiêm bắp, để điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu hụt acid folic. Thời gian dùng thuốc tùy thuộc vào đáp ứng của máu với thuốc, cả đối với máu ngoại vi và tủy xương. Nhìn chung, đáp ứng của người bệnh với thuốc phụ thuộc vào mức độ và tính chất của sự thiếu hụt acid folic, nhưng người bệnh thiếu hụt thường đáp ứng nhanh. Trong vòng 24 giờ đầu điều trị, tình trạng người bệnh được cải thiện, tủy xương bắt đầu sinh sản bình thường nguyên hồng cầu có nhân kết đặc trong vòng 48 giờ. Tăng hồng cầu lưới thường bắt đầu trong vòng 2 - 5 ngày sau khi bắt đầu liệu pháp.

Ðể điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu dihydrofolat reductase bẩm sinh cần tiêm bắp acid folinic 3 - 6 mg/ngày.

Ðiều trị phối hợp với fluorouracil trong ung thư kết trực tràng muộn:

Dùng folinat calci theo một trong 2 phác đồ sau đây khi phối hợp với fluorouracil để điều trị ung thư đại trực tràng muộn:

Tiêm tĩnh mạch chậm acid folinic 200 mg/m2 trong thời gian trên 3 phút, sau đó tiêm tĩnh mạch 5 - fluorouracil 370 mg/m2.

Hoặc: Tiêm tĩnh mạch chậm acid folinic 20 mg/m2 sau đó tiêm tĩnh mạch 5 - fluorouracil 425 mg/m2.

Folinat calci và fluorouracil cần tiêm riêng rẽ để tránh xảy ra kết tủa.

Với cả 2 phác đồ, hàng ngày điều trị như trên trong 5 ngày. Ðiều trị nhắc lại, sau các khoảng thời gian 4 tuần, thêm 2 đợt nữa như trên. Sau đó có thể nhắc lại phác đồ, với khoảng cách 4 - 5 tuần, với điều kiện là độc tính của đợt điều trị trước đã dịu đi.

Chú ý: Trong liệu pháp giải cứu bằng acid folinic sau liệu pháp liều cao methotrexat, nếu xảy ra ngộ độc tiêu hóa, buồn nôn, nôn, thì nên dùng acid folinic đường tiêm.

Do nước pha tiêm kìm khuẩn có chứa cồn benzylic, nên khi dùng liều trên 10 mg/m2 cần pha thuốc với nước pha tiêm vô khuẩn và sử dụng ngay. Do thuốc tiêm có chứa calci, nên không được tiêm tĩnh mạch folinat calci quá 160 mg/phút (16 ml dung dịch 10 mg/ml hoặc 8 ml dung dịch 20 mg/ml mỗi phút).

Thận trọng

• Có nguy cơ tiềm ẩn khi dùng folinat calci cho người thiếu máu chưa được chẩn đoán vì thuốc có thể che lấp chẩn đoán thiếu máu ác tính và các thể thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ khác do thiếu vitamin B12. Các triệu chứng huyết học có thể giảm trong khi các biến chứng thần kinh lại tiến triển. Ðiều này có thể gây tổn hại nặng hệ thần kinh trước khi có chẩn đoán chính xác.
• Chỉ các thầy thuốc có kinh nghiệm mới chỉ định dùng folinat calci phối hợp với methotrexat liều cao; mặc dù dùng liệu pháp giải cứu bằng acid folinic, phản ứng ngộ độc với methotrexat vẫn có thể xảy ra, đặc biệt khi nửa đời sinh học của methotrexat tăng (ví dụ suy thận). Vì vậy điều rất quan trọng là phải dùng folinat calci cho đến khi nồng độ methotrexat trong máu giảm xuống tới nồng độ không gây độc.
• Folinat calci làm tăng độc tính của fluorouracil, nên liệu pháp phối hợp folinat calci và fluorouracil chỉ nên được các thầy thuốc có kinh nghiệm sử dụng. Cần kiểm tra công thức máu toàn bộ trước mỗi đợt điều trị, nhắc lại hàng tuần trong hai đợt đầu và một lần trong mỗi đợt tiếp theo, mỗi khi dùng liệu pháp phối hợp folinat calci và fluorouracil. Giảm liều fluorouracil ở người bệnh bị nhiễm độc vừa hoặc nặng về huyết học hoặc tiêu hóa. Ngừng liệu pháp khi số lượng bạch cầu giảm xuống 4000/mm3 và số lượng tiểu cầu là 130.000/mm3. Liệu pháp phối hợp này cũng ngừng khi có chứng cớ rõ ràng là khối u phát triển. Có ý kiến cho rằng nguy cơ nhiễm độc đường tiêu hóa do fluorouracil có thể tăng do dùng phối hợp với folinat calci. Cần rất thận trọng khi dùng liệu pháp phối hợp này cho người cao tuổi và người bệnh suy nhược...

Tương tác với các thuốc khác

• Liều cao acid folic có thể làm mất tác dụng chống động kinh của phenobarbital, phenytoin và primidon và làm tăng số lần co giật ở bệnh nhi nhậy cảm.
• Lượng nhỏ folinat calci dùng toàn thân vào dịch não tủy, chủ yếu dưới dạng 5 - methyltetrahydrofolat. Tuy nhiên, liều cao folinat calci có thể làm giảm tác dụng của methotrexat tiêm vào ống tủy sống.
• Acid folinic làm tăng độc tính của 5 - fluorouracil.

Tác dụng phụ

Folinat calci không gây độc ở liều điều trị mặc dù đã thấy tăng tiểu cầu ở người bệnh dùng folinat calci trong khi truyền động mạch methotrexat. Ngoài ra cũng đã gặp phản ứng quá mẫn, kể cả phản ứng dạng phản vệ và mày đay cả khi dùng đường uống lẫn đường tiêm. Folinat calci có thể làm tăng độc tính của fluorouracil dẫn đến làm tăng tỷ lệ một số tác dụng không mong muốn nào đó, tuy nhiên độc tính gây ra cũng chỉ như những tác dụng phụ chung do fluorouracil gây ra (xem thận trọng trong liệu pháp phối hợp với fluorouracil tại mục Thận trọng ở trên và xem các mục Thận trọng và ADR trong chuyên luận fluorouracil).

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Sốt, mày đay.

Dược động học/Dược lực

Dược động học

In vivo, folinat calci hấp thu nhanh, nhiều và biến đổi thành 5 - methyltetrahydrofolat, là dạng vận chuyển và dự trữ chính của folat trong cơ thể.

Tổng nồng độ folat huyết thanh bình thường thay đổi từ 0,005 - 0,015 microgam/ml. Folat tập trung mạnh ở dịch não tủy, nồng độ bình thường trong dịch não tủy là 0,016 - 0,021 microgam/ml. Nồng độ folat bình thường trong hồng cầu là 0,175 - 0,316 microgam/ml. Nói chung, nồng độ folat huyết thanh dưới 0,002 microgam/ml thường gây ra thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ. Sau khi tiêm bắp một liều 15 mg (7,5 mg/m2) cho nam giới khỏe mạnh, thì đạt nồng độ đỉnh folat huyết thanh trung bình 0,241 microgam/ml trong vòng 40 phút. ở nam giới khoẻ mạnh, sau khi uống một liều 15 mg (7,5 mg/m2) thì đạt nồng độ đỉnh folat huyết thanh trung bình 0,268 microgam/ml sau 1,72 giờ. Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian của folat trong huyết thanh (AUCs) sau khi tiêm mông thấp hơn 8% sau khi tiêm vào cơ delta và thấp hơn 12% sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống.

Acid tetrahydrofolic và các dẫn chất của nó phân bố vào tất cả các mô; khoảng một nửa folat dự trữ của cơ thể ở trong gan. ở một số ít người bệnh, nồng độ folat trong mật gấp 4,5 lần nồng độ trong huyết tương sau khi uống 2 mg acid folinic. Thuốc bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng 10 - formyl tetrahydrofolat và 5, 10 - methenyltetrahydrofolat.

Có biểu hiện là chất chuyển hóa 5 - methyltetrahydrofolat được dự trữ ở thận hơn là 5 - formyl tetrahydrofolat (acid folinic).

Dược lực

Folinat calci (hay leucovorin calci) là dẫn chất của acid tetrahydrofolic, dạng khử của acid folic, là chất tham gia như một đồng yếu tố cho phản ứng chuyển vận một carbon trong sinh tổng hợp purin và pyrimidin của acid nucleic. Sự suy giảm tổng hợp thymidylat ở người thiếu hụt acid folic gây tổng hợp DNA khiếm khuyết và gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ. Do có thể dễ dàng biến đổi thành các dẫn chất khác của acid tetrahydrofolic nên acid folinic là chất giải độc mạnh cho tác dụng độc của các chất đối kháng acid folic (như methotrexat, pyrimethamin, trimethoprim) cả lên quá trình tạo máu lẫn trên lưới nội mô. Trong một số bệnh ung thư, acid folinic thâm nhập vào các tế bào và giải cứu các tế bào bình thường khỏi tác dụng độc của các chất đối kháng acid folic tốt hơn là các tế bào u, do có sự khác nhau trong cơ chế chuyển vận qua màng. Nguyên lý này là cơ sở cho liệu pháp methotrexat liều cao phối hợp với giải cứu bằng acid folinic. Acid folinic có thể làm mất tác dụng điều trị và tác dụng độc của các chất đối kháng acid folic, các chất này ức chế enzym dihydrofolat reductase.

Quá liều và cách xử trí

Biểu hiện: Liều quá cao folinat calci có thể vô hiệu hóa tác dụng hóa trị liệu của các chất đối kháng acid folic.

Xử trí: Không có điều trị đặc hiệu.

Khác

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Folinat calci có thể làm tăng độc tính của fluorouracil (đặc biệt là nhiễm độc ở đường tiêu hóa gây ỉa chảy, buồn nôn, nôn và viêm miệng, và đôi khi nhiễm độc gây giảm sản tủy); hiếm khi gây viêm ruột đe doạ tử vong ở người bệnh ung thư kết trực tràng tiến triển, khi dùng liệu pháp phối hợp. Bởi vậy không nên bắt đầu hoặc tiếp tục liệu pháp phối hợp acid folinic và fluorouracil ở người bệnh có triệu chứng ngộ độc tiêu hóa trước khi điều trị hết các triệu chứng này. Cần đặc biệt theo dõi chặt chẽ người bệnh bị ỉa chảy khi dùng liệu pháp phối hợp vì có thể xảy ra diễn biến lâm sàng nhanh và tử vong.

Tương kỵ

Không được trộn lẫn folinat calci với 5 - fluorouracil, vì gây tủa.