Etoposid

Thông tin cơ bản thuốc Etoposid

Dạng thuốc và hàm lượng

• Nang mềm gelatin chứa 50 mg và 100 mg etoposid.
• Etoposid tiêm lọ 5 ml, 7,5 ml, 25 ml, 50 ml, dung dịch vàng nhạt có pH 3 - 4. Mỗi ml chứa 20 mg etoposid.

Điều kiện bảo quản

Nang etoposid nếu được bảo quản ở nhiệt độ 2 - 8^oC trong hộp kín có thể ổn định trong 24 tháng. Các lọ đựng thuốc tiêm đóng kín ổn định trong 24 tháng ở nhiệt độ thường (25^oC). Dung dịch đã pha loãng 0,2 và 0,4 mg/ml ổn định tương ứng trong 96 và 48 giờ ở 25^oC, dưới ánh sáng đèn huỳnh quang, khi được đựng trong lọ thủy tinh hay plastic. Thuốc tiêm etoposid được bảo quản dưới 40^oC, tốt nhất là từ 15 - 30^oC, tránh ánh sáng, trừ những qui định đặc biệt của nhà sản xuất.

Chỉ định/Chống chỉ định

Chỉ định

Etoposid được dùng đơn độc hay thường kết hợp với các thuốc hủy khối u khác trong điều trị ung thư tinh hoàn kháng trị đã qua phẫu thuật, hóa trị liệu và điều trị bằng tia xạ; trong điều trị carcinoma phổi tế bào nhỏ. Thuốc cũng đã được thử nghiệm trong điều trị các khối u đặc khác bao gồm các khối u ở não, đường tiêu hóa, buồng trứng, tuyến ức, các khối u lá nuôi khi có thai và một số trường hợp ung thư ở trẻ em. Thuốc còn được sử dụng để điều trị u lympho Hodgkin và không Hodgkin, điều trị củng cố bệnh bạch cầu cấp không thuộc dòng lympho (bệnh bạch cầu tủy bào) hay trong sarcoma Ewing và sarcoma Kaposi kết hợp bệnh AIDS.

Chống chỉ định

• Không được dùng etoposid trong trường hợp suy tủy xương nhất là sau khi điều trị bằng tia xạ hay hóa trị liệu; trong trường hợp suy thận.
• Không dùng cho những người bệnh bị quá mẫn từ trước với etoposid hay bất kỳ thành phần nào có trong thuốc.
• Không được tiêm epotosid vào các khoang, hốc vì thường gây tử vong.

Liều dùng và cách dùng

Etoposid được dùng uống hoặc truyền tĩnh mạch chậm. Các dung dịch etoposid không được tiêm tĩnh mạch nhanh. Ðể giảm nguy cơ phản ứng hạ huyết áp do truyền thuốc nhanh, phải truyền trong thời gian ít nhất là 30 - 60 phút. Liều lượng etoposid phải dựa vào đáp ứng lâm sàng, huyết học và dung nạp của người bệnh và đã hoặc đang có dùng hóa trị liệu, xạ trị hay không, nhằm thu được kết quả điều trị tối đa và tác dụng không mong muốn tối thiểu.

• Carcinoma phổi tế bào nhỏ: Truyền tĩnh mạch từ 35 mg/m2/ngày, trong 4 ngày liền cho đến 50 mg/m2/ngày, trong 5 ngày liền, cứ 3 - 4 tuần một đợt. Liều uống gấp đôi liều tiêm truyền, tính tròn đến 50 mg gần nhất.
• Ung thư tinh hoàn: Trong điều trị ung thư tinh hoàn kháng trị, liều truyền tĩnh mạch etoposid, có phối hợp với các phác đồ hóa trị liệu, là 50 - 100 mg/m2/ngày trong 5 ngày liền, cứ 3 - 4 tuần một đợt hoặc 100 mg/m2/ngày, vào ngày 1, 3 và 5, cứ 3 - 4 tuần một đợt, với số đợt là 3 hoặc 4.
• Với các loại ung thư khác, liều lượng thường tương tự như liều dùng điều trị ung thư tinh hoàn kháng trị. Tuy nhiên liều lượng cũng thay đổi khá rộng. Ðể điều trị sarcoma Kaposi ở người bệnh AIDS, etoposid đã được dùng truyền tĩnh mạch với liều 150 mg/m2/ngày, trong 3 ngày liền, cứ 4 tuần một đợt. Số đợt điều trị tùy thuộc vào đáp ứng của người bệnh và phải giảm liều, nếu cần, tùy theo tác dụng suy giảm tủy xương của thuốc.
• Etoposid được pha loãng để truyền tĩnh mạch với dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% để có nồng độ cuối cùng là 200 - 400 microgam/ml (nồng độ cao hơn 400 microgam/ml, có thể bị tủa).
• Các chế phẩm có chứa benzyl alcol không được dùng cho trẻ sơ sinh, vì hội chứng độc chết người đã từng xảy ra, bao gồm toan chuyển hóa ức chế hệ thần kinh trung ương, các vấn đề hô hấp, suy thận, hạ huyết áp, co giật, chảy máu nội sọ.
• Trường hợp suy thận, liều khởi đầu cần hiệu chỉnh theo độ thanh thải creatinin: 

Liều tiếp theo dựa vào độ dung nạp của người bệnh và hiệu quả lâm sàng. Cần phải giảm liều hơn nữa đối với những người bệnh có độ thanh thải creatinin < 15 ml/phút.

• Trường hợp tổn thương gan: Tác dụng của tổn thương gan đối với bài tiết etoposid chưa được đánh giá đầy đủ. Tuy vậy, cần phải cân nhắc giảm liều etoposid đối với người bị tổn thương gan.
• Trẻ em: Liều lượng chưa được xác định. Những chế phẩm etoposid có chứa polysorbat 80 có thể đe dọa tính mạng của trẻ, nhất là trẻ sơ sinh, với triệu chứng: Suy gan - thận, suy hô hấp, giảm tiểu cầu và cổ trướng.

Thận trọng

• Chỉ định dùng etoposid phải do những chuyên gia có kinh nghiệm điều trị thuốc chống ung thư. Phải cẩn thận khi tiêm tĩnh mạch để tránh ra ngoài mạch. Trường hợp có những dấu hiệu hoại tử nên đến ngay phẫu thuật viên tạo hình. Người bệnh phải được theo dõi thường xuyên khả năng suy tủy kể cả trong và sau điều trị. Khi bắt đầu điều trị và trước mỗi chu kỳ điều trị tiếp bằng etoposid cần làm các xét nghiệm: Số lượng tiểu cầu, hemoglobin, số lượng và công thức bạch cầu. Nếu trước khi điều trị bằng etoposid, người bệnh đã được điều trị bằng tia xạ và/hoặc bằng hóa học thì phải chờ một khoảng thời gian thích hợp để phục hồi tủy xương. Nếu số lượng bạch cầu giảm xuống dưới 2000/mm3, phải hoãn liệu trình điều trị, thường là trong vòng 10 ngày, cho tới khi các thành phần máu trở về mức có thể chấp nhận được (tiểu cầu trên 100.000/mm3, bạch cầu khoảng 4000/mm3).
• Ðịnh kỳ theo dõi công thức máu ngoại vi và chức năng gan.
• Cần kiểm tra nhiễm khuẩn trước khi bắt đầu điều trị bằng etoposid.
• Bệnh bạch cầu cấp có hoặc không có giai đoạn tiền bệnh bạch cầu rất ít gặp ở người bệnh được điều trị bằng etoposid kết hợp với các thuốc chống ung thư khác. Các thử nghiệm in vitro cho thấy etoposid là chất gây đột biến.
• Những người bệnh có albumin huyết thanh thấp có thể tăng nguy cơ bị ngộ độc do etoposid.

Tương tác với các thuốc khác

• Các tác dụng gây giảm bạch cầu và/hoặc giảm tiểu cầu của etoposid có thể tăng lên khi dùng kết hợp hay vừa mới điều trị những thuốc có cùng tác dụng như thuốc gây suy tủy tia xạ trị liệu.
• Khi dùng etoposid kết hợp với vaccin virus chết, đáp ứng tạo kháng thể của người bệnh đối với vaccin có thể bị giảm. Vì vậy nên tính toán dùng luân phiên các thuốc này từ 3 tháng đến 1 năm.
• Khi dùng kết hợp với vaccin virus sống, có thể gây tăng sự sao chép của virus vaccin, làm tăng các tác dụng phụ của vaccin và/hoặc làm giảm đáp ứng kháng thể của người bệnh với vaccin. Vì vậy phải dùng các thuốc này cách xa nhau từ ba tháng đến 1 năm.
• Ciclosporin liều cao gây tăng đáng kể nồng độ etoposid trong máu làm nặng thêm tình trạng suy tủy do etoposid. Cần phải giảm liều etoposid khi dùng phối hợp.

Tác dụng phụ

Thường gặp, ADR > 1/100

• Huyết học: Thiếu máu, giảm bạch cầu (thường không có triệu chứng, đôi khi biểu hiện là sốt hay ớn lạnh, ho hay khàn giọng, đau vùng thắt lưng hay sườn, đái buốt hay đái khó), giảm tiểu cầu (thường không có triệu chứng, ít gặp xuất huyết hay bầm tím, phân đen như hắc ín, có máu trong nước tiểu hoặc trong phân, có những vết lấm tấm đỏ ở da).
• Giảm bạch cầu: Số lượng bạch cầu thường thấp nhất sau điều trị 7 - 14 ngày. Giảm tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu xuống thấp nhất sau 9 - 16 ngày, số tế bào máu trở về bình thường sau 20 ngày.
• Tiêu hóa: Ăn không ngon, buồn nôn và nôn.
• Rụng tóc: Có thể hồi phục, thường gặp trên 66% người bệnh; đôi khi rụng hết.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tiêu hóa: Viêm miệng, ỉa chảy.
• Thần kinh: Nhiễm độc thần kinh trung ương (mệt mỏi bất thường).

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

• Huyết học: Bệnh bạch cầu cấp, có hay không có giai đoạn tiền bệnh bạch cầu.
• Phản vệ: Ðặc trưng bằng ớn lạnh, sốt, tăng nhịp tim, co thắt phế quản, khó thở và/hoặc hạ huyết áp. Có thể gây tử vong.
• Tiêu hóa: Nhiễm độc gan.
• Thần kinh: Ði đứng khó khăn, ngón chân ngón tay tê cứng hay như bị kim châm, yếu, co giật.
• Biểu hiện khác: Viêm tĩnh mạch do hóa chất, đau ở vị trí tiêm, đau bụng, vị giác lưu tồn, táo bón, khó nuốt, mù vỏ não tạm thời, viêm phổi kẽ/xơ phổi, nhiễm sắc tố, viêm da.

Dược động học/Dược lực

Dược động học

Dùng đường uống, độ hấp thu của thuốc có thay đổi, trung bình khoảng 50% liều etoposid được hấp thu. Thuốc được phân bố nhanh và nồng độ trong huyết tương giảm ở 2 pha với nửa đời phân bố khoảng 1,5 giờ và nửa đời thải trừ cuối cùng từ 3 - 19 giờ. Các thể tích phân bố trung bình ở giai đoạn ổn định giảm xuống từ 18 - 29 lít hay từ 7 - 17 lít/m2. Thuốc qua hàng rào máu - não rất ít với nồng độ ở dịch não tủy bằng 1 - 10% nồng độ thuốc trong huyết tương. Nồng độ thuốc trong phổi bình thường cao hơn trong trường hợp phổi bị di căn và tại khối u nguyên phát bằng tại mô bình thường của cơ tử cung. Thuốc liên kết chặt chẽ với protein huyết tương, khoảng 97% in vitro và được chuyển hóa ở gan. Etoposid bài xuất theo nước tiểu và phân dưới dạng nguyên vẹn và các chất chuyển hóa. Khoảng 45% lượng thuốc được bài xuất qua nước tiểu trong 72 giờ, trong đó 2/3 ở dạng không biến đổi; 16% lượng thuốc được bài tiết theo phân và 6% hoặc ít hơn được bài tiết qua mật. Không thấy có sự khác nhau về chuyển hóa và bài tiết etoposid giữa đường uống và đường truyền tĩnh mạch.

Dược lực

Epotosid có tác dụng làm ngừng giai đoạn trung kỳ trên nguyên bào sợi của gà con, nhưng tác dụng chính của nó ở các tế bào động vật có vú là ở giai đoạn G2. Có 2 đáp ứng khác nhau tùy theo liều. Ở nồng độ cao (lớn hơn hoặc bằng 10 microgam/ml) in vitro, các tế bào tham gia quá trình phân bào bị phân giải. Ở nồng độ thấp (0,3 - 10 microgam/ml) các tế bào bị ức chế ở giai đoạn tiền kỳ. Thuốc không ức chế tập hợp sợi thoi. Tác dụng chủ yếu của etoposid ở mức đại phân tử là làm gẫy chuỗi DNA do tương tác với DNA topoisomerase II hoặc tạo thành các gốc tự do.

Quá liều và cách xử trí

Nếu tiêm tĩnh mạch với liều tổng cộng 2,4 - 3,5 g/m² trong 3 ngày sẽ gây viêm niêm mạc nặng và nhiễm độc tủy. Ngoài ra, còn thấy tình trạng nhiễm toan chuyển hóa và nhiễm độc gan nặng ở những người bệnh dùng liều etoposid cao hơn liều điều trị.

Chưa có thuốc giải độc trong trường hợp quá liều etoposid, chủ yếu là điều trị hỗ trợ và triệu chứng.

Khác

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Trường hợp hạ huyết áp: Ngừng truyền thuốc, truyền dịch và điều trị hỗ trợ khác sau đó bắt đầu truyền thuốc lại với tốc độ chậm hơn.

Nếu có hiện tượng phản vệ phải ngừng truyền ngay và dùng các thuốc gây tăng huyết áp, adrenocorticoid, kháng histamin hay các chất làm tăng thể tích máu khi cần thiết.

Tương kỵ

Không nên trộn etoposid với bất kỳ một thuốc nào khác.