Arterakine

Thông tin cơ bản thuốc Arterakine

Số đăng ký

VD-12944-10

Nhà sản xuất

Công ty Cổ phần Dược phẩm trung ương I - Pharbaco

Dạng bào chế

Viên nén dài bao phim

Quy cách đóng gói

Hộp 1 vỉ x 8 viên, Hộp 10 vỉ x 8 viên, Lọ 1000 viên, Lọ 40 viên nén dài bao phim

Thành phần

Piperaquin phosphat

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén dài bao phim: Piperaquin phosphat 320mg, Dihydroartemisinin 40mg

Điều kiện bảo quản

Bảo quản: Nơi khô, dưới 30⁰C.

Hạn dùng: 48 tháng kể từ ngày sản xuất.

Tiêu chuẩn chất lượng: TCCS.

Chỉ định/Chống chỉ định

Chỉ định

Các thể sốt rét không biến chứng do Plasmodium falciparum ở người lớn, trẻ em và trẻ nhỏ từ 6 tháng tuổi và cân nặng từ 5 kg trở lên.

Chống chỉ định

Mẫn cảm vớihoạt chất hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

- Bệnh sốt rét nặng theo định nghĩa của WHO.

- Tiền sử gia đình có trường hợp đột tử hoặc có khoảng QTc kéo dài bẩm sinh.

- Giai đoạn QTc hay bất kỳ tình trạng lâm sàng nào được biết là kéo dài khoảng QTc.

- Tiền sử rối loạn nhịp tim có triệu chứng hoặc có nhịp tim chậm.

- Bất kỳ bệnh tim nào gây loạn nhịp tim như tăng huyết áp nặng hoặc suy tim sung huyết kèm theo giảm hiệu suất tống máu thất trái.

- Rối loạn điện giải, đặc biệt là hạ kali máu.

- Đang điều trị với các sản phẩm thuốc được biết là kéo dài khoảng QTc,bao gồm:
• Thuốc chống loạn nhịp (như amiodarone, disopyramid, dofetilide, ibutilide, procainamid, quinidine, hydroquinidine, sotalol).

• Thuốc thần kinh (như phenothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine, haloperidol, mesoridazine, pimozid, hoặc thioridazine), thuốc chống trầm cảm.

• Một số chất kháng khuẩn, bao gồm các tác nhân của các lớp sau:

+ macrolides (nhưerythromycin, clarithromycin),

+ fluoroquinolones (như moxifloxacin, sparfloxacin),

+ các thuốc chống nấm imidazole và triazole,

+ pentamidine và saquinavir.

• Một số thuốc khánghistamine (nhưterfenadine, astemizole, mizolastine).

• Cisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, diphemanil, probucol, levomethadyl, methadone, alkaloid vinca, arsenic trioxide.

- Mới điều trị với các sản phẩm thuốc có thể kéo dài khoảng QTc(như mefloquine, halofantrine, lumefantrine, chloroquine, quinine và các thuốc sốt rét khác).

Liều dùng và cách dùng

Liều dùng:

Uống1 lần/ngày trong 3ngày liên tục, tạicùng thời điểmmỗi ngày.

Liều dùng tínhtrên trọng lượng cơ thể như trong bảng dưới đây.

Trọng lượng cơ thể ( kilogram)	Liều hàng ngày (mg)		Số viên mỗi liều
Trọng lượng cơ thể ( kilogram)	PQP	DHA	Số viên mỗi liều
5 đến <7	80	10	¼ viên Nên dùng dạng bào chế khác hoặc viên hàm lượng khác phù hợp hơn, dùng theo chỉ dẫn của bác sỹ.
7 đến <13	160	20	½ viên
Từ 13 đến <24	320	40	1 viên
24 đến <36	640	80	2 viên
Từ 36 đến <75	960	120	3 viên
75 đến 100	1280	160	4 viên
> 100	Không có dữ liệu để đưa ra khuyến cáo liều lượng		Dùng theo chỉ dẫn của bác sỹ.

* PQP:Piperaquin phosphat, DHA: Dihydroartemisinin

Cách dùng:

Thuốc nên uống với nước và không uống cùng bữa ăn.

Thuốc phải được uống ít nhất 3 giờ sau lần ăn gần nhất, và không nên ăn trong vòng 3 giờ saukhi uống thuốc.

Đối với bệnh nhân không nuốt được viên nén, như trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và người cao tuổi, nên dùng dạng bào chế khác phù hợp hơn (như thuốc bột pha hỗn dịch).

Nếu bệnh nhân nôn trong vòng 30 phút sau khi dùng thuốc, nên uốnglại toàn bộ liều. Nếu bệnh nhân nôn trong vòng 30 đến 60 phút, nên uốnglại một nửa liều. Không nên dùng liều lặp lại nhiều lần. Nếu liều thứ hai bị nôn, nên thay thếbằng trị liệu sốt rét khác.

Nếu quên uống 1 liều, cần uống lạingay khi nhớ ravà sau đó tiếp tụcuống đúng liều khuyến cáocho đến khi hoàn thành đợt điều trị.

Không có dữ liệu về đợt điều trịthứ hai.Không thực hiện hơn 2 đợt điều trị trong 1 năm. Do thời gian bán thải của piperaquin dài, không nên dùng đợt điều trị thứ 2 trong vòng 2 tháng sau đợt đầu tiên.

Thận trọng

Không nên dùng thuốcđể điều trị sốt rét nặng có biến chứng do chủngfalciparum và vìkhông có đủ số liệu,không nên dùng để điều trị sốt rét có biến chứng do Plasmodium vivax, hoặcPlasmodium ovale.
Cần lưu ý đến thời gian bán hủy của piperaquin (khoảng 22 ngày) nếu phải dùngmột thuốc chống sốt rét khác thay thế do điều trị thất bại hoặc nhiễm sốt rét mới.
Piperaquin là chất ức chế CYP3A4. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thờivới các thuốcức chế, kích thích hoặc cạnh tranh CYP3A4vì có thể ảnh hưởng tới tác dụng điều trị và/hoặc độc tính của các thuốc dùng đồng thời.Sự gia tăng vừa phải nồng độ piperaquin trong huyết tương khi phối hợp các chất ức chế CYP3A4 mạnh, dẫn đến sự gia tăng tiềm ẩn ảnh hưởng đến việc kéo dài khoảng QT.
Nồng độ piperaquin cũng có thể tăng lên khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 nhẹ hoặc trung bình (như thuốc tránh thai đường uống), do đó cần thận trọng khi sử dụng đồng thời.
Không sử dụng thuốctrong thời kỳ mang thai khi có thuốc chống sốt rét phù hợp và hiệu quả khác.
Do chưa đầy đủ dữ liệu lâm sàng, không nên dùng hơn 2 liệu trình điều trị trong 1 năm.
Đối với bệnh nhân có nguy cơ phát triển chứng loạn nhịp tim, cần tiến hành theo dõi điện tâm đồ càng sớm càng tốt ngay khi dùng thuốc.
Trong lâm sàng, cần cân nhắc việc ghi điện tâm đồcủatất cả các bệnh nhân trước khi uống 3 liều hàng ngày và khoảng 4-6 giờ sau liều cuối, vì nguy cơ kéo dài khoảng QTc có thể lớn nhất trong giai đoạn này. Khoảng QTc trên 500 ms liên quan đến nguy cơ của chứng loạn nhịp nhanh thất có khả năng đe dọa đến tính mạng. Do đó, theo dõi điện tâm đồ trong thời gian 24-48 giờ sau đó nên được áp dụng cho những bệnh nhân được phát hiện kéo dài đến mức này. Những bệnh nhân này không nên tiếp tục dùng Arterakinevà nên thay thế bằng liệu pháp chống sốt rét khác.
So với nam giới trưởng thành, bệnh nhân nữ và bệnh nhân cao tuổi có khoảng QTc dài hơn, nên nhạy cảm hơn với tác dụng của thuốc kéo dài QTc như Arterakine, do đó cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng.
Thuốc chưa được đánh giá ở bệnh nhân suy gan, thận trung bình hoặc nặng, cần thận trọng khi dùng cho các đối tượng này. Do khả năng xảy ra nồng độ cao hơn của piperaquine trong huyết tương, nên thận trọng nếu dùng Arterakinecho bệnh nhân vàng da và / hoặc suy thận hoặc gan vừa hoặc nặng, cũng nhưtheo dõi điện tâm đồ và kali huyết.
Cần thận trọngđặc biệt ở trẻ nhỏ bịnôn, vì có thể gây rối loạn điện giải,làm tăng tác dụng kéo dàikhoảngQTc.

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc chống chỉ định ở những bệnh nhân đã dùng các sản phẩm thuốc khác được biết là kéo dài khoảng QTc do nguy cơ tương tác dược động học dẫn tới tác dụng phụ trên khoảng QTc.

Piperaquin được chuyển hóa bởi CYP3A4 và một phần nhỏ bởi CYP2C19, và cũng là chất ức chế các enzym này. Do đó, nó có khả năng làm tăng nồng độ trong huyết tương các chất chuyển hoá bởi các enzyme này, và nguy cơ tăng độc tính. Cần lưu ý đặc biệt các thuốc có chỉ số điều trị hẹp (như các sản phẩm thuốc kháng retrovirus và cyclosporine) khi dùng đồng thời với thuốc.

Ngược lại, khi dùng các thuốc ức chế CYP3A4 nhưmột số chất ức chế protease (amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir), nefazodone hoặc verapamil có thể làm tăng nồng độ piperaquin trong huyết tương làm tăng mức độ ảnh hưởng lên khoảng QTc.

Piperaquin có thể làm tăng tỷ lệ chuyển hoá của các chất bị chuyển hoá bởi CYP2E1 (như paracetamol hoặc theophylline, và các loại thuốc gây mê enflurane, halothane và isoflurane), làm giảm nồng độ của các chất đó trong huyết tương và giảm hiệu quả của chúng khi cùng đồng thời với thuốc.

Do thời gian bán thải của piperaquin dài, nên ghi nhớ thời gian dùng thuốc để lưu ý các tương tác thuốc có thể xảy ra.

DHA có thể làm giảm nhẹ hoạt động của CYP1A2. Do đó, cần thận trọng khi dùng thuốc cùng với các thuốc có chỉ số điều trị hẹp được chuyển hóa bởi enzym này (như theophylline).

Các thuốc cảm ứng enzyme như rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rong biển St. John's (Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ piperaquin trong huyết tương. Nồng độ DHA cũng có thể giảm. Không nên dùng thuốc đồng thời với các thuốc này.

Với thuốc tránh thai đường uống: Ở phụ nữ khỏe mạnh, khi dùng đồng thời, thuốc chỉ gây ra tác dụng rất nhỏ đối với điều trị tránh thai kết hợp estrogen / progestinic làm tăng tỷ lệ hấp thu ethynilestradiol (biểu hiện bằng Cmax trung bình) khoảng 28%, tuy nhiên không thay đổi đáng kể nồng độ ethynilestradiol và levonorgestrel và không ảnh hưởng đến hiệu quả ngừa thai, được chứng minh bởi nồng độ tương tự trong huyết tương của hoóc môn kích thích nang trứng (FSH), hormone kích thích thể vàng (LH) và progesterone được theo dõi sau khi uống thuốc tránh thai đồng thời hoặc không đồng thời với thuốc.

Tương tác với thực phẩm:

Sự hấp thu piperaquine tăng lên khi có mặt của thực phẩm béo, do đó có thể làm tăng hiệu quả của nó đối với khoảng QTc. Do đó, chỉ nên dùng thuốc với nước. Không nên dùng thuốc với nước ép bưởi vì có khả năng làm tăng nồng độ piperaquin trong huyết tương.

Tác dụng phụ

Tác dụng không mong muốn của thuốc nhìn chung là nhẹ, và phần lớn không nghiêm trọng.

Một số phản ứng thông thường ở người lớn: ho, sốt, nhức đầu, thiếu máu, suy nhược, chán ăn, nhịp tim nhanh, khoảng QTc dài, thay đổi công thức máu.

Hiếm gặp: Cúm, nhiễm trùng đường hô hấp, chóng mặt, co giật, rối loạn dẫn truyền tim, rối loạn tiêu hoá, đau cơ-khớp.

Ở trẻ em, tác dụng không mong muốn thường gặp: Nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng tai, thiếu máu, chán ăn, viêm kết mạc, nhịp tim bất thường, viêm da, phát ban, suy nhược.

Hiếm gặp: co giật, hạch lympho, rối loạn dẫn truyền tim, viêm gan, thận, đau cơ-khớp.

Trong các bảng dưới đây, tác dụng không mong muốn(ADR) được liệt kê theo tần số và hệ cơ quan.

Tần suất ADR ở bệnh nhân người lớn:

Hệ cơ quan	Rất thường gặp (ADR ≥1/10)	Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10)	Ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100)
Tình trạng nhiễm trùng		Nhiễm P. falciparum	Nhiễm trùng đường hô hấp Cúm
Rối loạn máu và hệ bạch huyết		Thiếu máu
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng			Chán ăn
Rối loạn hệ thần kinh		Đau đầu	Co giật Chóng mặt
Rối loạn tim mạch		Kéo dài QTc Nhịp tim nhanh	Rối loạn dẫn truyền tim Loạn nhịp xoang Nhịp tim chậm
Rối loạn hô hấp và trung thất			Ho
Rối loạn tiêu hóa			Nôn Tiêu chảy Buồn nôn Đau bụng
Rối loạn gan mật			Viêm gan Gan to Xét nghiệm chức năng gan bất thường
Rối loạn da và mô dưới da			Viêm tuyến vú
Rối loạn cơ xương và mô liên kết			Đau khớp Đau cơ
Rối loạn toàn thân		Suy nhược Sốt

Tần suất ADR ở bệnh nhân trẻ em:

Hệ cơ quan	Rất thường gặp (ADR ≥1/10)	Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10)	Ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100)
Tình trạng nhiễm trùng	Cúm Nhiễm P. falciparum	Nhiễm trùng đường hô hấp Nhiễm trùng tai
Rối loạn máu và hệ bạch huyết		Giảm tiểu cầu Giảm bạch cầu/giảm bạch cầu trung tính
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng		Chán ăn
Rối loạn hệ thần kinh			Co giật Đau đầu
Rối loạn mắt		Viêm kết mạc
Rối loạn tim mạch		Kéo dài QT/QTc Rối loạn nhịp tim	Rối loạn dẫn truyền tim Tiếng thổi tim
Rối loạn hô hấp và trung thất	Ho		Chảy mũi Chảy máu cam
Rối loạn tiêu hóa		Nôn Tiêu chảy Đau bụng	Viêm miệng Buồn nôn
Rối loạn gan mật			Viêm gan Gan to Xét nghiệm chức năng gan bất thường Vàng da
Rối loạn da và mô dưới da		Viêm da Phát ban	Bệnh dày sừng Viêm tuyến vú
Rối loạn cơ xương và mô liên kết			Đau khớp
Rối loạn toàn thân	Sốt	Suy nhược

Dược động học/Dược lực

Dược động học

Hấp thu:

DHA được hấp thu rất nhanh, Tmax xấp xỉ 1-2 giờ sau khi dùng liều đơn và đa liều. Ở bệnh nhân, Cmaxtrung bình(CV%) và AUC_INF của DHA lần lượt là 752 (47%) ng / ml và 2,002 (45%) ng / ml * h.

Sinh khả dụng của DHA ở bệnh nhân sốt rétcaohơn ởtình nguyện viên khỏe mạnh, có thể vì sốt rét có ảnh hưởng đến sự phân bố DHA. Điều này có thể phản ánh sự suy giảm chức năng gan do sốt rét, làm tăng sinh khả dụng của DHA mà không ảnh hưởng rõ ràng đến thời gian bán thải của thuốc. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh có tình trạng bụng rỗng, Cmaxtrung bìnhvà AUC_INF của DHA dao động từ 180-252 ng / ml và 516-684 ng / ml * h.

Nồng độ toàn thân củaDHA sau liều cuối cùng thấp hơn một chút(15%)so với liềuđầu tiên. Nồng độ toàn thân trongngày điều trị cuối cùng ở nữ giới cao hơn nam giới, chênh lệchtrong khoảng30%.

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độDHA tăng 43% khi sử dụngcùngmột bữa ăn giàu calo / chất béo cao.

Piperaquin, một hợp chất chất béocao, được hấp thụ chậm. Ở người, piperaquin có Tmax khoảng 5 giờ sau liều đơn và liều nhắc lại. Ở bệnh nhân Cmax trung bình (CV%) và AUC_0-24 lần lượt là 179 (62%) ng / ml và 1,679 (47%) ng / ml * h. Do thải trừchậm, piperaquin tích tụ trong huyết tương sau khi dùng nhiều liều với hệ số tích lũy khoảng 3. Các thông số dược động học Piperaquin cũng tương tự trênngười tình nguyện khỏe mạnh. Ngoài ra, vào ngày cuối cùngđiều trị, nồng độ tối đa trong huyết tương của piperaquinở người tình nguyện khoẻ mạnh nữ cao hơn ở nam, chênh lệch khoảng30 đến 50%.

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ piperaquin tăng gấp 3 lần khi dùng cùng với bữa ăn giàu calori / chất béo cao. Dođó, thuốcnên được uống với nước ít nhất 3 giờ sau lần ăn gần nhất, và không nên ăn trong vòng 3 giờ sau khi uống thuốc.

Phân bố:

Cả piperaquin và DHA đều liênkết cao với protein huyết tương: sự liên kết protein theo dõi đượctrong các nghiên cứu in vitro là 44-93% đối với DHA và> 99% đối với piperaquin.

DHA có thể tích phân bố nhỏ ở người (0,8 l / kg, CV 35,5%). Còn piperaquin có thể tíchphân bố lớn (730 l / kg, CV 37,5%).

Chuyển hóa:

DHA chủ yếu chuyểnhoáthành α-DHA-β-glucuronit (α-DHA-G). Các nghiên cứu về microsome gan của người cho thấy DHA đã được chuyển hóa bởi UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A9 và UGT2B7) thành α-DHA-G mà không qua trung gian cytochrome P450. Nghiên cứu tương tác thuốc in vitro cho thấy DHA là chất ức chế CYP1A2; Do đó, có khả năng DHA làm tăng nồng độ CYP1A2 trong huyết tương.

Chuyển hoácủa piperaquinở người chưa được nghiên cứu in vivo. Các nghiên cứu in vitro cho thấy piperaquin được chuyển hóa ở gan.Piperaquin chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A4 và một phần nhỏbởiCYP2C9 và CYP2C19. Piperaquin ức chế CYP3A4 và CYP2C19, nhưngkích thích hoạt động của CYP2E1. Kết quả là có thể tăng nồng độ CYP3A4 trong huyết tương, cũng như tăng nồng độ piperaquin trong huyết tương khi thuốcđược dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4.

Không thấy ảnh hưởng đến cấu trúc chuyển hóa của piperaquin trong tế bào gan của người được quan sát thấy khi piperaquin phối hợpvới DHA. Các chất chuyển hóa chính của piperaquin là một sản phẩm phân tách acid carboxyl, và một sản phẩm bị oxy hóa mono-N.

Thải trừ:

Thời gian bán thải của DHA khoảng 1 giờ. Độ thanh thải trung bình đốivới thuốc dùng đường uống ởngười lớn mắc bệnh là 1,34 l / h / kg. Độ thanh thải trung bình cao hơn một chút đối với bệnh nhi, tuy nhiên sự khác biệt không quá lớn(<20%). DHA thải trừ thông qua chuyển hoá (chủ yếu là liên hợp glucuro). Độ thanh thải của DHAở nữ thấphơn nam tình nguyện viên khỏe mạnh. Chưa có dữ liệu về bài tiết DHA ở người. Tuy nhiên, báo cáo trong tài liệu cho thấy rằng các chất bài tiết không thay đổi hoạt tính trong nước tiểu và phân là không đáng kểsovới các chất dẫn xuất artemisinin.

Thời gian bán thải của piperaquin khoảng 22 ngày đối với người lớn và khoảng 20 ngày đối với trẻ em. Độ thanh thải trung bình đối với thuốc dùng đường uống ở người trưởng thành mắcbệnh là 2,09 l / h / kg, trong khi ở trẻ em là 2,43 l / h / kg. Do thời gian bán thải dài, piperaquin tích luỹsau khi dùng nhiều liều.

Các nghiên cứu gần đâytrên động vậtcho thấy rằng piperaquin được được bài tiết qua đường mật, cònbài tiết qua nước tiểu là không đáng kể.

Dược lực

Dihydroartemisinin (DHA) là dẫn xuất của artemisinin, là một sesquiterpen lacton có cầu nối endoperoxid. Cầu nối này có tác dụng rất quan trọng đối với tác dụng chống sốt rét của thuốc. DHA có tác dụng mạnh diệt thể phân liệt, nhưng thực tế không có tác dụng trên thể ngoại hồng cầu, thể thoa trùng và thể giao tử. DHA, với tư cách là một thuốc đồng thời là một chất chuyển hoá chính có hoạt tính sinh học của artesunat và artemether, đã được sử dụng trên hàng triệu bệnh nhân. Cơ chế tác dụng của dihydroartemisinin còn chưa biết thật rõ. Thuốc tập trung chọn lọc vào tế bào nhiễm ký sinh trùng và phản ứng với hemin (hemozoin) trong ký sinh trùng. In vitro, phản ứng này sinh ra các gốc hữu cơ tự do độc hại có thể phá huỷ các màng của ký sinh trùng.

Piperaquin là dẫn chất thuộc nhóm 4-aminoquinolin có tác dụng tốt trên các thể hồng cầu của P.vivax, P.malariae và hầu hết các chủng P.falciparum (trừ thể giao tử). Cơ chế tác dụng chống sốt rét còn chưa rõ nhưng có thể do thuốc tác động lên quá trình tiêu hoá hemoglobin bằng cách tăng pH trong nang của tế bào ký sinh trùng sốt rét. Thuốc cũng cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của ký sinh trùng sốt rét. Piperaquin có liều LD50 là 1098,5 ±78,2mg/kg cao gấp hơn 2 lần so với cloroquin. Thời gian cắt sốt của piperaquin và cloroquin không khác nhau có ý nghĩa thống kê giữa 2 thuốc.

Một trong những vấn đề chủ yếu của 2 thuốc trên khi dùng đơn lẻ là tỷ lệ tái phát cao sau khi ngừng điều trị đối với dihydroartemisinin và hiện tượng kháng thuốc đã xuất hiện khi sử dụng piperaquin trong dự phòng P.falciparum kháng cloroquin.

Nhiều nghiên cứu gần đây chứng tỏ rằng sự phối hợp DHA và piperaquin là một điều trị có hiệu quả và an toàn đối với các thể sốt rét kể cả sốt rét do P.falciparum đa kháng tại Việt Nam. Phác đồ này dung nạp rất tốt ở cả người lớn và trẻ em.