Norethisteron (norethindron)

Thông tin cơ bản thuốc Norethisteron (norethindron)

Dạng bào chế

Viên tránh thai dùng uống, Viên dùng uống

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên tránh thai dùng uống: 350 microgam norethisteron (Micromor, Noriday).
• Viên dùng uống: 5 mg, norethisteron acetat (Aygestin; Norlutate; Primolut Nor: 5 và 10 mg) hoặc 5 mg norethisteron (Norluten, Norlutin, Primolut N Utovlan).

Điều kiện bảo quản

Norethisteron cần được bảo quản trong các bao bì kín, ở nhiệt độ thích hợp, vào khoảng 15 - 30^oC.

Chỉ định/Chống chỉ định

Chỉ định

• Dùng norethisteron liều thấp để ngừa thai cho những phụ nữ chọn phương pháp uống thuốc để tránh thai. Thường dành norethisteron cho những phụ nữ không dung nạp estrogen (thí dụ, tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng lipid máu, nghiện thuốc lá), vì dạng tránh thai chỉ có progestin thường kém hiệu quả hơn so với dạng phối hợp cả estrogen với progestin.
• Dùng norethisteron và norethisteron acetat liều cao để điều trị bệnh vô kinh thứ phát, bệnh lạc nội mạc tử cung và xuất huyết tử cung do mất cân bằng nội tiết mà không có bệnh lý thực thể. Thuốc còn dùng trong điều trị ung thư vú di căn không phẫu thuật được.

Chống chỉ định

Chống chỉ định norethisteron với người bệnh viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối nghẽn mạch, nhồi máu cơ tim, ngập máu não hoặc có tiền sử về các bệnh trên. Cũng chống chỉ định với người bệnh chảy máu âm đạo chưa được chẩn đoán, quá mẫn với thuốc, tổn thương chức năng gan rõ rệt, vàng da ứ mật, hoặc dùng trong thử nghiệm chẩn đoán thai nghén. Nghi ngờ hoặc đã biết ung thư phụ thuộc hormon, nghi ngờ hoặc đã biết carcinom vú, adenom hoặc carcinom gan (khi dùng tránh thai).

Liều dùng và cách dùng

Dùng norethisteron liều thấp để làm thuốc uống tránh thai progestin duy nhất:

Thuốc tránh thai (nội tiết) uống:

Norethisteron uống 0,35 mg (hoặc norethisteron acetat 0,6 mg) mỗi ngày. Khi dùng đơn độc, bắt đầu uống vào ngày 1 chu kỳ kinh và sau đó uống liên tục hàng ngày.

Hoặc: Norethisteron 0,5 - 1 mg (hoặc norethisteron acetat 1 - 1,5 mg) uống mỗi ngày, khi phối hợp với 1 estrogen.

Liệu pháp hormon thay thế thời kỳ mãn kinh để đối kháng tác dụng của estrogen đối với nội mạc tử cung: Phác đồ điển hình bao gồm liều uống hàng ngày liên tục norethisteron 0,7 mg hoặc norethisteron acetat 1 mg, hoặc theo phác đồ chu kỳ norethisteron hoặc norethisteron acetat 1 mg mỗi ngày trong 10 - 12 ngày của chu kỳ 28 ngày.

Mất cân bằng nội tiết: Vô kinh hoặc chảy máu tử cung chức năng: uống norethisteron 5 - 20 mg mỗi ngày vào ngày 5 đến hết ngày 25 chu kỳ kinh hoặc uống norethisteron acetat 2,5 đến 10 mg mỗi ngày vào ngày 5 đến hết ngày 25 chu kỳ kinh.

Bệnh lạc nội mạc tử cung:

Norethisteron: Uống ban đầu 10 mg/ngày, trong 2 tuần, sau đó cách 2 tuần tăng thêm 5 mg cho tới tổng liều 30 mg/ngày, và tiếp tục trong 6 - 9 tháng, trừ khi phải ngừng tạm thời vì ra máu.

Ung thư vú di căn, muộn: Liều uống có thể tới 60 mg/ngày norethisteron hoặc norethisteron acetat (đã được dùng).

Thận trọng

Ðối với người mà ứ dịch có thể làm trầm trọng thêm bệnh thì phải thận trọng khi dùng norethisteron và cần theo dõi cẩn thận (ví dụ người bị hen, động kinh, đau nửa đầu, rối loạn chức năng tim hoặc thận). Ðối với người có tiền sử trầm cảm, dùng norethisteron cũng phải cẩn thận, trong khi dùng thuốc nếu trầm cảm tái xuất hiện với mức độ nặng, cần phải ngừng thuốc. Ðối với người đái tháo đường trong khi dùng norethisteron cần theo dõi chặt chẽ, vì đã thấy giảm dung nạp glucose ở những phụ nữ dùng thuốc phối hợp estrogen với progestin. Thầy thuốc lâm sàng và người bệnh dùng norethisteron cần phải cảnh giác với những dấu hiệu và triệu chứng sớm nhất của bệnh huyết khối tắc mạch và bệnh huyết khối (như viêm tắc tĩnh mạch, nghẽn mạch phổi, thiểu năng tuần hoàn não, tắc mạch vành, huyết khối võng mạc và huyết khối mạc treo ruột) vì đã thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa việc dùng các thuốc phối hợp estrogen - progestin với những phản ứng không mong muốn trên. Do đó cần thận trọng khi dùng liệu pháp progestin. Cần ngừng thuốc ngay khi có bất cứ rối loạn nào trong số này xuất hiện hoặc nghi ngờ. Do nguy cơ biến chứng huyết khối tắc mạch sau phẫu thuật có thể gia tăng ở người dùng norethisteron, nên trước khi tiến hành phẫu thuật 6 tuần và sau phẫu thuật 2 tuần phải ngừng điều trị norethisteron.

Tương tác với các thuốc khác

Những thuốc cảm ứng enzym microsom gan đã biết như barbiturat, carbamazepin, griseofulvin, ampicillin, phenylbutazon, phenytoin, primidon đều có thể làm giảm hiệu lực tránh thai của các thuốc uống tránh thai progestin duy nhất do tăng cường sự chuyển hóa của thuốc ở gan. Vì có nguy cơ tránh thai bị thất bại do dùng thuốc tránh thai dạng uống đồng thời với các thuốc cảm ứng enzym - cytochrom P450 ở microsom gan nên có đề xuất là những người bệnh dùng các thuốc gây cảm ứng enzym thì nên dùng một phương pháp tránh thai thay thế khác hoặc là tăng liều thuốc tránh thai dạng uống. Tuy nhiên cần phải tính đến khả năng các tác dụng không mong muốn sẽ tăng cùng với sự tăng liều lượng thuốc.

Tác dụng phụ

Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi dùng liên tục progestin liều thấp dạng uống là kinh nguyệt không đều, thay đổi về lượng kinh và vô kinh có thể gây khó phân biệt với có thai. Giống các thuốc tránh thai phối hợp estrogen - progestin dạng uống, norethisteron có thể gây chảy máu, từng giọt, phù nề, buồn nôn, đau đầu và trầm cảm. Các phản ứng không mong muốn khác khi dùng progestin gồm: thay đổi thể trọng (giảm hoặc tăng), thay đổi dục tính, vú căng đau, phát ban kèm theo ngứa hoặc không, nám da, mệt mỏi khác thường. Tuy nhiên tần suất và mức độ của những phản ứng không mong muốn trên với progestin ít hơn nhiều so với các chế phẩm phối hợp estrogen - progestin. Tăng huyết áp ở người dễ mắc, hội chứng giống trước khi hành kinh, rậm lông, rụng tóc xuất hiện ở người bệnh dùng các chế phẩm phối hợp estrogen - progestin, do đó phải tính đến khả năng xuất hiện những phản ứng này đối với người bệnh dùng norethisteron. Ðã thấy có mối liên quan giữa viêm tắc tĩnh mạch, nghẽn mạch phổi, tắc nghẽn và huyết khối mạch máu não với việc dùng dạng phối hợp estrogen - progestin, do đó khả năng này cần được tính đến đối với chế phẩm chỉ có progestin.

Thường gặp, ADR > 1/100

Chung: Thay đổi thể trọng.

Sinh dục - tiết niệu: Kinh nguyệt không đều.

Nội tiết: Vú căng.

Tiêu hóa: Buồn nôn.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Nội tiết: Thay đổi dục tính.

Da: Rậm lông, nám da.

Thần kinh trung ương: Ðau đầu, trầm cảm.

Dược động học/Dược lực

Dược động học

Norethisteron dạng uống được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn; thuốc phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể. Norethisteron gắn nhiều với protein huyết tương, khoảng 80% thuốc gắn với albumin và globulin gắn hormon sinh dục (SHBG). Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương xuất hiện sau khi uống khoảng 1 đến 3 giờ ở phần lớn người bệnh. Do chuyển hóa bước đầu nên nồng độ thuốc trong máu sau khi uống chỉ bằng 60% nồng độ thuốc khi tiêm tĩnh mạch. Nửa đời đào thải thay đổi trong khoảng 5 đến 12 giờ, trung bình là 7,6 giờ. Norethisteron chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng phản ứng khử và liên hợp glucuronid và sulfat. Khoảng 60% lượng thuốc bài tiết qua nước tiểu và phân dưới dạng các chất chuyển hóa.

Norethisteron acetat phần lớn bị thủy phân bởi các esterase trong máu. Dạng hormon có hoạt tính chu chuyển trong cơ thể là norethisteron được tạo ra do phân cắt bằng enzym.

Dược lực

Norethisteron và norethisteron acetat là progestin tổng hợp. Thuốc có chung tác dụng dược lý của progestin. ở nữ, norethisteron làm biến đổi nội mạc tử cung tăng sinh do estrogen thành nội mạc tử cung tiết. Với liều thường dùng cho tránh thai, norethisteron ức chế tiết hormon hướng sinh dục của tuyến yên (FSH và LH) và do đó ngăn cản quá trình trưởng thành của nang và hiện tượng phóng noãn. Thuốc có tác dụng ngừa thai ngay cả khi có phóng noãn. Khi dùng với liều tránh thai thông thường, thuốc có tác dụng làm thay đổi dịch nhầy cổ tử cung, làm giảm thâm nhập tinh trùng. Norethisteron làm thay đổi cấu trúc nội mạc tử cung gây khó khăn cho phôi bào làm tổ. Thuốc cũng làm giảm số lượng và chiều cao nhung mao tế bào lót mặt trong của vòi Fallop làm trứng vận chuyển chậm. Khi dùng liều cao để trị ung thư, norethisteron có tác dụng ức chế tuyến yên hoặc tác dụng trực tiếp trên các chất lắng đọng ở u.

Norethisteron còn có tác dụng androgen yếu. Thuốc gây nam tính hóa, tổn thương gan và vàng da mạnh hơn medroxyprogesteron acetat.

Norethisteron acetat là dạng este acid acetic của norethisteron. Dạng acetat có hiệu lực gần gấp đôi norethisteron.

Quá liều và cách xử trí

Ðã có thông báo trẻ nhỏ uống nhầm phải một lượng lớn thuốc tránh thai dạng uống mà không thấy có tác dụng xấu nghiêm trọng xảy ra. Dùng quá liều có thể gây buồn nôn, nôn, to vú và chảy máu âm đạo. Không có thuốc giải độc đặc hiệu và phải tiến hành điều trị triệu chứng.

Nếu dùng quá liều với lượng lớn và được phát hiện sớm (trong vòng 4 giờ) thì có thể tiến hành rửa dạ dày.

Khác

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Trước khi kê đơn bất kỳ thuốc tránh thai uống nào cũng phải kiểm tra sức khỏe người bệnh, trong đó đặc biệt chú ý vú, các cơ quan vùng khung chậu và huyết áp; trong thời gian dùng thuốc, các kiểm tra trên phải được lặp lại đều đặn. Phải tính đến khả năng xuất hiện các bệnh huyết khối tắc mạch ở người bệnh dùng progestin và phải theo dõi chặt chẽ người bệnh về những tác dụng này trong khi điều trị. Phải ngừng progestin ngay khi bất cứ một trong số những rối loạn sau đây xuất hiện hoặc có dấu hiệu nghi ngờ: huyết khối tắc mạch và bệnh huyết khối bao gồm viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối mạc treo. Nếu mất thị lực đột ngột hoặc dần dần mà không giải thích được, mắt lồi, hoặc song thị, phù gai thị, tổn thương mạch máu ở võng mạc hoặc đau nửa đầu xuất hiện trong quá trình điều trị bằng progestin thì phải ngừng ngay dùng thuốc và có biện pháp chẩn đoán và điều trị thích hợp. Khi bất cứ tình trạng nào sau đây xuất hiện lần đầu hoặc nặng lên phải ngừng norethisteron: dung nạp glucoza giảm, tăng huyết áp, vàng da ứ mật, vô kinh, trầm cảm, ứ dịch và giãn tĩnh mạch.